磷脂酰絲氨酸在腦缺血損傷中的神經(jīng)保護作用分子靶點探索

腦缺血損傷時，磷脂酰絲氨酸（PS）會出現(xiàn)細胞膜外翻等異常分布，其神經(jīng)保護作用主要通過調(diào)控磷脂轉(zhuǎn)運相關(guān)蛋白、凋亡調(diào)控蛋白以及信號通路關(guān)鍵分子等靶點實現(xiàn)，以此減少神經(jīng)細胞凋亡、維持腦組織穩(wěn)態(tài)。以下是這些核心分子靶點及作用機制的詳細探索：

磷脂轉(zhuǎn)運相關(guān)蛋白靶點

這類靶點核心作用是維持磷脂酰絲氨酸在細胞膜上的不對稱分布，減少其作為細胞凋亡“eat me”信號的暴露，進而降低缺血半暗帶神經(jīng)細胞死亡，是腦缺血損傷中其發(fā)揮保護作用的關(guān)鍵靶點。

跨膜蛋白30A（Tmem30a）：該蛋白是P4-ATP酶的β亞基，對維持細胞膜內(nèi)葉磷脂酰絲氨酸的富集至關(guān)重要。宣武醫(yī)院的研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血動物模型中，缺血半暗帶區(qū)域的Tmem30a轉(zhuǎn)錄本顯著增加，且這一變化與其暴露減少、神經(jīng)元死亡降低及神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后改善密切相關(guān)。而在Tmem30a基因敲除小鼠中，重組Annexin V蛋白減少磷脂酰絲氨酸暴露、縮小梗死體積的保護作用完全失效，這表明Tmem30a通過維持它的正常分布，激發(fā)內(nèi)源性自我保護途徑，是腦缺血損傷神經(jīng)保護的核心靶點。

跨膜蛋白16F（TMEM16F）：作為Ca²⁺依賴的雙向轉(zhuǎn)運酶，TMEM16F可介導(dǎo)磷脂酰絲氨酸在細胞膜內(nèi)外的雙向轉(zhuǎn)運，是其暴露的關(guān)鍵調(diào)控因子。在腦缺血狀態(tài)下，小鼠大腦中動脈閉塞模型的缺血半暗帶神經(jīng)細胞中 TMEM16F 表達顯著升高。下調(diào)其表達能減少神經(jīng)細胞的磷脂酰絲氨酸外翻，阻斷凋亡進程，減輕小鼠的感覺和運動障礙，其機制可能與 TMEM16F 調(diào)控缺血狀態(tài)下細胞膜脂質(zhì)重分布有關(guān)，抑制該蛋白活性可降低磷脂酰絲氨酸的異常暴露，成為缺血性卒中處理的潛在干預(yù)靶點。

凋亡調(diào)控相關(guān)蛋白靶點

這類靶點通過結(jié)合磷脂酰絲氨酸或調(diào)控其相關(guān)的凋亡信號，阻止神經(jīng)細胞過度凋亡，減少梗死灶擴大，對腦缺血后的組織修復(fù)意義重大。

Annexin V：該蛋白能特異性結(jié)合細胞膜外暴露的磷脂酰絲氨酸。研究證實，重組Annexin V蛋白可減少野生小鼠缺血/再灌注后的磷脂酰絲氨酸暴露，縮小腦梗死體積，改善神經(jīng)功能損傷。在臨床層面，存在可挽救缺血半暗帶的卒中患者體內(nèi)，高水平Annexin V與較好的預(yù)后相關(guān)。其保護機制推測為通過結(jié)合外翻的磷脂酰絲氨酸，屏蔽凋亡信號，避免巨噬細胞識別并吞噬神經(jīng)細胞，從而抑制神經(jīng)元死亡。

磷脂酰絲氨酸合成酶1（PSS1）：PSS1是調(diào)控磷脂酰絲氨酸合成的關(guān)鍵酶。Omega-3多不飽和脂肪酸可通過提高神經(jīng)元磷脂酰絲氨酸合成發(fā)揮神經(jīng)保護作用，而用慢病毒轉(zhuǎn)染PSS1的shRNA后，不僅其合成量顯著減少，Omega-3多不飽和脂肪酸對Akt的激活作用和神經(jīng)保護作用也被抑制，這說明PSS1通過調(diào)控磷脂酰絲氨酸合成，間接影響下游凋亡抑制通路，維持它的正常合成水平可減少腦缺血導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷，是其介導(dǎo)神經(jīng)保護的上游關(guān)鍵靶點。

信號通路關(guān)鍵分子靶點

磷脂酰絲氨酸通過與這些信號分子結(jié)合激活或調(diào)控相關(guān)通路，改善神經(jīng)細胞的能量代謝和存活狀態(tài)，緩解腦缺血損傷，這類靶點多處于神經(jīng)保護信號網(wǎng)絡(luò)的核心位置。

蛋白激酶B（Akt）：Akt 是PI3-K/Akt通路的核心分子，其磷酸化激活可抑制細胞凋亡。腦缺血缺氧會導(dǎo)致Akt磷酸化水平下降，而Omega-3多不飽和脂肪酸可通過提高神經(jīng)元細胞膜磷脂酰絲氨酸的含量，促進Akt激活，進而增強BDNF和Bcl-xl等抗凋亡蛋白的表達。側(cè)腦室注射PI3-K抑制劑會顯著削弱這一保護作用，表明磷脂酰絲氨酸通過激活Akt，串聯(lián)起“PS合成增加-信號通路激活-抗凋亡蛋白表達”的保護鏈，Akt是該鏈條中的核心信號靶點。

蛋白激酶 C（PKC）：磷脂酰絲氨酸可通過其帶負電的磷酸基團與PKC結(jié)合并激活該激酶。在腦缺血狀態(tài)下，神經(jīng)遞質(zhì)合成與釋放受阻會導(dǎo)致神經(jīng)信號傳導(dǎo)紊亂。PKC被激活后，能促進乙酰膽堿、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放，提升突觸信號傳遞效率，改善腦缺血后神經(jīng)功能障礙。同時，PKC 還可調(diào)控細胞膜上離子通道的活性，維持神經(jīng)細胞內(nèi)離子穩(wěn)態(tài)，減少缺血導(dǎo)致的細胞水腫和損傷。

核因子κB（NF-κB）：NF-κB是調(diào)控炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵信號分子，腦缺血后該通路過度激活會導(dǎo)致TNF-α、IL-6 等促炎因子大量釋放，加重神經(jīng)組織炎癥損傷。磷脂酰絲氨酸可通過抑制 NF-κB通路的激活，減少促炎因子的分泌，緩解缺血區(qū)域的炎癥反應(yīng)，減少炎癥介導(dǎo)的神經(jīng)細胞死亡，這一機制與其穩(wěn)定細胞膜結(jié)構(gòu)、減少炎癥信號啟動有關(guān)，NF-κB成為磷脂酰絲氨酸調(diào)控炎癥相關(guān)神經(jīng)保護的重要靶點。

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